李俊 美国强生公司研发部亚太区质量合规总监

仿制药研发中的质量与合规

自2012年以来，国家食品药品监督管理局出台了一系列有关仿制药质量和疗效一致性评价的政策法规。这期间分为2012年、2013—2014年、2015年和2016—2018年4个阶段进行收集整理和完善，药监当局的监管也越来越严格。

仿制药一致性评价是指对仿制药的生产制造、产品质量等方面，以及对其临床疗效及安全性，按与原研药品质量和疗效一致的原则，所进行的一致性评价，仿制药需在质量与药效及安全性上达到与原研药一致的水平。

在一致性评价中，我侧重于临床即生物等效性临床实验，每个环节当中都应有质量管理、合规管理;关注点在临床数据的完整性、可靠性以及可溯源性，以及对操作规范合规性。

药监当局对生物等效性临床试验的核查，主要包括2个方面的核查，一是临床试验数据及操作，另一点是生物分析实验室。针对生物等效性临床试验的核查，在欧美以及中国药监当局的核查中占有很大的比重。

质量合规体系应该是贯穿临床试验(包括生物等效性试验)的全过程，落实在过程中的每个关键节点和步骤;质量源于设计，合规基于临床试验相关人员的日常工作。

胡昌勤 中国食品药品检定研究院首席专家

我国抗生素一致性评价研究

作为医疗常用药物之一，抗生素一致性评价工作的重要性不言而喻。

为什么要进行仿制药一致性评价?有相关资料显示，日本有17.2%的医生和37.2%的患者不愿意使用仿制药，其原因主要与疗效和安全性的差异有关。因此，保证仿制药与原研制剂在治疗中具有相同的有效性和安全性是仿制药一致性评价应重点解决的问题。

落后的药品处方、工艺是国产化学药品质量的制约因素。国产化学药的共性质量问题主要表现在为对处方、工艺的合理性认知不够，产品的工艺控制能力差等方面。

对口服制剂，目前人们普遍将生物等效性作为评价仿制药与参比制剂是否具有临床一致性的关键指标。但对于注射剂，特别是水溶性注射剂，其生物等效应当不是影响临床等效的主要原因。

国产注射剂的共性质量问题，主要集中在生产稳定性差，即不同时期的产品虽均符合药品标准规定，但部分非药典控制的工艺指标呈波动变化。其次是对无菌保障的认知理念差距较大。从临床应用的有效性与安全性出发，评价仿制药与参比制剂(原研制剂)工艺、处方差异的影响应是注射剂一致性评价的关键。

一致性评价应解决的关键问题，一是解决临床中已暴露出的不等效问题;二是明确独有品种的临床有效性问题;三是解决国家评价性抽验中已经揭示的突出质量问题;四是解决产品质量的持续性一致问题。

仿制药一致性评价过程中，需要以参比制剂实物标准，通过质量对比研究，保证仿制药品与参比制剂在临床中具有相同安全性与有效性。因此，参比制剂的选择直接影响仿制药一致性评价工作的质量。

对抗生素一致性评价/再评价的重点应为对已有的临床/质量数据、文献资料进行系统梳理。揭示国产仿制药与参与比制剂的质量/关键质量属性差异，评估国产仿制药与参比制剂疗效/安全性的一致性。通过提高产品的工艺控制能力，保证产品质量的持续一致性。

张霁 东阳光药业研究院首席科学家

增强自主创新能力的东阳光探索之旅

当下，一致性评价和带量采购双管齐下引发我国医药行业巨变。仿制药一致性评价的核心是提高产品质量，导致行业技术和准入门槛大大提高;“4+7”带量采购的核心是大幅降价、以量换价，导致企业在获得巨大利润的同时也承受着巨大的竞争压力。

面对新形势，中国药企必须要由过去拼销售转向拼质量、拼成本，由单个产品打天下转向产品集群竞争，努力提高研发质量体系和技术能力，增强自主创新能力，争创具有中国特色、对接国家标准的新时代中国药企。

新形势下药企要做出何种抉择?在仿制药这一块，企业由过去拼销售转向拼质量、拼成本，单个产品打天下转向产品集群竞争，供应链与产能保证实现国内搏杀，从研发、质量体系和技术能力三个方面突围出海。在新药这一块，由Me-too泛滥转向Me best，同时具备中国特色，还要从原创靶点、临床价值和治疗突破上参与全球创新竞争。

当下，我们积极探索中美两国研发资源优势，美国一直引领着基础创新源头，拥有着全球领先的技术标准和严谨高效的药品审批，而中国药企具备丰富的临床资源，相对低廉的研发成本和国家对行业创新的大力支持。

国家实施重大新药创制科技专项，开展药品审批改革风暴，投入资金260亿元，出台一系列制度政策，鼓励创新、提高研发质量、药品质量、加快审评审批……这是国家对医药创新的大力支持，我们要从仿制大国升级为创制强国，新药研发需要政府加大政策支持，加强行业规划与监管，需要企业自身提高创新能力，更需要金融资本的大力支持，形成富有活力的动力三角。而东阳光始终坚持创新驱动、自主研发和高质量国际化发展，相继获批27项国家“十一五”、“十二五”、“十三五”新药创制重大专项研发项目，国内专利总量和专利产品排名位居榜首，研发能力进入国内第一梯队，产品已规模化进军国际高端仿制药市场，逐渐成长为中国和世界一流的制药企业。

楼燕 上海熙华医药总经理

仿制药一致性评价研究与对策

2016年3月，国家食品药品监督管理总局转发国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，仿制药一致性评价全面展开;2018年，“4+7”带量采购实行，在通过一致性评价的品种中遴选。截至目前，仿制药一致性评价进展还落后于政策要求。

仿制药是世界需求的主题，创新药是企业发展的主题，需要合理的药物结构满足医疗需求是根本。创新药和特种药风险大，仿制处方药和非处方药风险小，仿制药是各国民生的基本用药的基础，要把仿制药做精做强。

在进行仿制药立项评估时，公司执行领导要对产品品种、企业适合度、合作模式、产品机会、策略性布局等因素进行认真分析选择，再由研发和销售部门具体对接论证，此时还需考虑参比制剂、原料药、市场前景、竞争格局、技术方案等关键具体因素。

仿制药开发要进行文献检索，通过说明书、药典、药学论坛、文献数据库等途径，尽可能多的搜集原研及仿制药产品的信息;要制定开发流程，严格精确执行处方前的研究、处方工艺开发、生产放大中的工艺研究和验证、申报NMPA/FDA等所有环节;要确定QTPP即质量目标产品概况，对应患者层面需求确定产品预期用途并预先定义质量目标(关于临床相关性、效力和安全性)，再确定产品的关键质量属性(CQAs)，然后工艺的每一步均必须考虑关键质量属性且必须将工艺风险评估与关键质量属性相关联;最后是生产环节，稳定性、可生产性、生物等效三大条件缺一不可。

熙华医药致力于打造集仿制药制剂开发(一致性评价)、创新药制剂开发、分析检测服务、包材相容性研究(GMP规范)、注册申报于一体的制剂CMC开发一站式服务平台，建立完善从分析方法的研究，到开发过程的检测，再到方法验证检测的制剂CMC开发(仿制药、创新药)服务体系。

杨广宇 上海交通大学生命科学技术学院研究员

原料药合成关键酶的创制及应用

伴随仿制药市场规模不断增长，对高质量原料药的需求规模日益扩大，但传统依赖化学合成的原料药生产模式存在合成路线长、安全隐患大、污染严重等一系列缺陷，成为亟待解决的社会问题。

如何在国家绿色制造顶层战略的指导下，开发新型绿色、安全、高效的药物制造新技术，已成为整个医药产业提高核心竞争力、立足长远发展的重要课题。

酶是高效、高选择性、环境友好的生物催化剂，在生物医药、轻工食品、能源材料等领域具有重要应用价值。新型高效酶与生物催化工业已成为引领原料药行业发生革命性变革和技术进步的主要推动力。以头孢类抗生素为例，利用精细化工路线生产需要13步化学合成反应，而目前仅需要2步酶催化即可实现产品的高效制造，且酶促催化获得的产品更加环保、过程安全性更高、质量更好，而综合成本已为化学合成的一半。目前新型高效酶制剂在国际上的产值已经超过40亿美金，受其带动的下游产业增加值是酶自身产值的100至1000倍，带动产业链创造工业产值达数千亿元。

但是，直接从自然界获取的天然酶对大部分药物催化的活性都比较低、稳定性也无法耐受苛刻的工业催化条件，不能直接用于药物的催化合成。科学家们需要利用一种称为“蛋白质工程”的手段对酶进行改造，提高天然酶的活性、拓宽催化范围、改善催化特性，来适应制药工业的需求。2018年诺贝尔化学奖就颁发给了蛋白质工程领域的大师Frances Arnold教授，奖励她开发了“酶的定向进化”这一种重要的蛋白质工程技术。上海交通大学分子酶学与合成生物学实验室在布洛芬的拆分、人参皂苷Rh2的人工合成、神经节苷脂的酶促合成方面的进行了系统的研究工作，打破了关键酶催化的瓶颈，有望实现一系列重要药物生产途径的绿色变革。(三峡日报全媒记者 宋程程 见习记者 徐梦琪 整理)